越来越多证据证实阿尔茨海默病的根源在于微生物感染

 琦美      

两年前,身兼免疫学家和企业家的莱斯莉·诺林斯(Leslie Norins)豪掷100万美元,奖励任何能证明“病菌导致阿尔茨海默病”的科学家。


这个奖项设立的背后,是关于阿尔茨海默病病因长达数十年的争论。依照前些年的主流理论,阿尔茨海默病的根源是淀粉样蛋白沉积。然而在临床试验中,绝大多数针对淀粉样蛋白沉积的药物宣告失利。是这些药物没有设计到位吗?又或者,淀粉样蛋白理论从根本上就是错的?


在淀粉样蛋白理论不断遭受挑战的同时,阿尔茨海默病“感染论”逐渐得到了人们的关注。这种理论认为阿尔茨海默病的根源在于微生物感染,越来越多的证据也符合这一理论。今日,《自然》杂志发表长篇报道,对这一话题进行了详细探讨。

两种理论


早期,微生物感染论听起来像是歪理邪说。淀粉样蛋白理论看起来太正确了———阿尔茨海默病患者大脑里都有这种病变,而且它的产生机理也很明确。如果不及时清除掉这些淀粉样蛋白,它们就会进一步诱发炎症反应,促使产生tau蛋白缠结,最终损害、杀死神经元。与这个理论一致,阿尔茨海默病的严重程度,看似与tau蛋白缠结的密度呈正相关。


另一些遗传学上的证据也看好淀粉样蛋白理论。科学家们指出,有一些特定的遗传变异,会显着增加阿尔茨海默病的风险,让人早早在30-60岁间发病。这些遗传变异,正好影响了淀粉样蛋白相关的通路,或是大脑中的炎症反应。同样,这些现象能很好地用淀粉样蛋白理论解释。


▲在患者大脑中,淀粉样蛋白沉积会杀死神经元(图片来源:123RF)


但一些科学家指出了疑点,比如很多人并没有阿尔茨海默病,大脑里却依然会出现淀粉样蛋白沉积。而这些异样淀粉样蛋白沉积的存在,符合微生物感染论。


事实上,微生物感染论并不是淀粉样蛋白理论的替代,而更像是一个补充。这种理论认为,淀粉样蛋白不仅仅是一种毒害分子,而是本身有重要的作用:清除大脑的感染。正常情况下,这些蛋白会“事了拂衣去,深藏功与名”。但年龄或遗传上的因素,会打破这个系统的平衡,积累过多的淀粉样蛋白,产生问题。


科学家们也的确在很多阿尔茨海默病患者的大脑样本中找到了微生物存在的痕迹。不过这些证据只表明微生物与阿尔茨海默病之间的关联,并不代表它们就参与了发病。然而最近一些论文的出炉,让我们对微生物有了进一步的关注。


疑云重重


2018年,发表在《细胞》出版社旗下Neuron期刊上的一项研究,用大数据的方法探索了阿尔茨海默病患者与健康人的大脑样本是否有一致的基因表达,结果发现不少基因表达的改变,似乎和病毒感染有关。进一步分析表明,在患者大脑样本中,人类疱疹病毒(HHV)6A与7水平明显上升,且能影响BACE1、PSEN1、APBB2等经典的“阿尔茨海默病基因”的表达。


▲人类疱疹病毒感染十分常见(图片来源:123RF)


2019年,一项发表于《科学》子刊Science Advances上的研究发现,在阿兹海默病患者的大脑中,存在大量导致牙周炎的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)及其所分泌的毒素。相应的,被这种细菌感染的小鼠,大脑中的β淀粉样蛋白有所增多,大脑的病变也更为频繁。

这些发现并没有成为微生物感染论的“实锤”,反而引起了更热烈的争论。比如一些病毒学家无法重复Neuron期刊的研究结果,另一些科学家指出该研究的样本来源可能存在问题———这些阿尔茨海默病患者在死亡前,健康情况都不容乐观,大脑组织的保护也已不完全,微生物可以轻易入侵。关于Science Advances的研究,同样存在太多不确定因素。



延伸阅读:


好消息,阿尔茨海默病患者即将有药治!有人管了!


随着城市老龄化水平的提升,阿尔茨海默病的患者数量正在增加。有数据显示,目前中国有超过600万阿尔茨海默病患者,占世界总病例数的四分之一,而且每年平均有30万新发病例。预计到2025年,将达到3000万人。


阿尔茨海默病的治疗与看护,一直是社会难点,目前发病机制尚不清晰,无法完全根治与治愈,形成了低就诊率、低诊断率、低依从性的特点,成为了治疗领域“难啃的骨头”,能否探索一种全新的服务模式,成为了药企以及健康领域企业的课题。


近日,卫材中国与京东健康共同宣布在上海市静安区成立合资公司——京颐卫享(上海)健康产业发展有限公司(下称“京颐卫享”),新公司早期将聚焦在阿尔茨海默病的全病程管理,以神经领域为锚点,后续持续扩展业务,满足老年用户及家属在医疗、护理、养老方面的需求。京颐卫享期望为中国2.5亿老年人群提供更优质的服务,全方位打造出业内首个专注于为老年人提供全方位医疗、健康及生活服务的一站式服务平台。


京颐卫享选择落址上海市静安区,上海是全国老龄化比例最高的城市,而静安区又是上海老龄化比例最高的区域之一。


卫材全球高级副总裁、卫材中国总裁冯艳辉表示,神经科学领域是卫材核心治疗领域之一,特别是在阿尔茨海默病领域,卫材有着超过35年的药物研发经验,未来将会有更多突破性的产品在该领域上市,而且卫材在日本养老、护理等老年产业和服务领域具有成熟的运营服务经验,模式可供中国市场借鉴。


京东集团副总裁、京东健康CEO辛利军表示,京东健康与卫材中国从2019年3月开展线上合作,成果显着。今年6月4日,双方达成战略合作,计划在简化就诊流程、医院医疗和医药流通链路延伸、线上线下联动的疾病教育、老年健康生态圈、公益项目等方面展开合作,致力于为患者提供更贴心便捷的医疗健康服务和更高效专业的解决方案,综合提升老年人群的生活质量。


事实上,探索服务模式创新同时,卫材在阿尔茨海默病药物研发上的进展也颇为顺利。日本卫材(Eisai)与Biogen共同研发的阿尔茨海默病药物aducanumab,其生物制品许可申请(BLA)已获美国食品药品监督管理局(FDA)受理,并授予其优先审评资格。一旦aducanumab获批,将成为首个FDA批准的延缓阿尔茨海默临床症状衰退的疗法,以及首个证明去除β淀粉样蛋白可获得更好临床效果的疗法。最新消息是,aducanumab也向欧洲药品管理局(EMA)提交上市许可申请。


阿尔茨海默病,有药治、有人管的时代即将到来。

来源:药明在线,21世纪商业评论

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