细胞外囊泡成为抗击癌症的新利器,开始被资本关注

 年少痴狂      

在疾病治疗领域,一个全新的学科——细胞外囊泡(EVs)正在引发关注:在刚闭幕的2020年肿瘤学大会(CCO大会)上,多位科学家做了EVs的专项汇报;仅2020年,全球范围内就已产出超6000篇研究论文。


其意义何在?癌症问题被视为中国卡脖子技术方面的重点和难点,长期以来,中国更是处于跟随欧美的局面,缺乏全新源头创新产品。


细胞外囊泡(EVs)在一定程度上改写了这一局面。

EVs:抗击癌症的新利器


据悉,肿瘤细胞的持续生长、入侵和转移依赖于肿瘤细胞与复杂组织环境中细胞细胞间的双向细胞交流。这种交流主要涉及到肿瘤微环境中癌症细胞和/或基质细胞内可溶性因子的分泌,这种交流也可以通过细胞外囊泡(EVs)来实现。


细胞外囊泡(EVs)可以携带癌基因蛋白和肿瘤相关多肽,多种RNA,如microRNAs,mRNAs,and long non-coding RNAs,DNA片段等物质,对肿瘤微环境中的细胞表型具有重要影响。


也因此,细胞外囊泡(EVs)成为癌症治疗中一个全新领域。


具体来看,相比于正常细胞,肿瘤细胞被发现分泌更多的EVs,这些EVs可以将肿瘤相关物质与体液分离,因此,相比血液或尿液作为癌症生物标记,EVs具有强大的潜力,来进行癌症的预测和监测。探究EVs的作用机理,在肿瘤治疗方面将会产生很大的改变,具体机理如下:


囊泡来自于肿瘤细胞,其与肿瘤组织具有组织相容性,因而可以精准进入肿瘤细胞而几乎不被正常组织细胞摄取,且进入肿瘤细胞后可以精准到达细胞核,对肿瘤细胞进行高效杀伤。


载药囊泡具有独特的生物膜结构,能从蛋白及基因水平上降低多药耐药蛋白的表达,从而抑制肿瘤细胞对化疗药物的外排,逆转肿瘤细胞的耐药性。


该囊泡可以激活先天性免疫,趋化大量具有抗肿瘤活性的中性粒细胞,重新教育肿瘤相关巨噬细胞获得抗肿瘤能力,肿瘤来源囊泡携带广谱的肿瘤抗原,可以有效激活抗原提呈细胞,诱导特异的T细胞免疫反应,从而抑制肿瘤的复发和转移。


临床转化进行时


据中国医学科学院基础研究所副所长黄波教授介绍,早在2009年,其团队利用大小在100-1000纳米之间的细胞外囊泡应用于肿瘤治疗,在全国范围内开展临床转化,并验证技术的安全性和有效性,实现了本土源头创新。


据悉,该技术是利用靶向的精准效应结合化疗短期内杀死肿瘤细胞以获得迅速缓解;同时生物免疫治疗激活特异性抗肿瘤免疫,产生持久的肿瘤监视以防止肿瘤复发,是一种全新的解决方案。


至于具体的临床应用,在实体瘤方面,载药囊泡已被应用于有着“癌王”之称的胆管癌治疗。据悉,它在反复治疗无效的恶性胸腔积液和胆道恶性梗阻方面,均已展示了其疗效和安全性,有望填补临床空白。


具体来看,2020年7月,在《Nature Biomedical Engineering》(自然—生物医学工程)杂志上,黄波团队联合南开大学附属天津南开医院王西墨团队联合发表载药囊泡针对胆道恶性梗阻的研究成果:


入组30例患者,约30%影像学显示胆道梗阻发生变化,约50%患者首次疗程黄疸症状减轻、肝功能好转,排便颜色可由陶土色转为黄色。大部分患者饮食状况、生活质量均得到改善。至此,中国临床专家在胆道恶性梗阻的腔内治疗领域,实现了“0”到“1”的突破。


此外,该技术针对其他适应症的产品管线也在同步开发中。


开始被资本关注


新的技术应用也势必会受到资本关注。


近日,细胞外囊泡(EVs)治疗公司ILIAS Biologics就宣布,已在韩国完成2060万美元B轮融资。


这不是个案。据不完全统计,截至2019年底,全球关于细胞外囊泡的开展融资项目超过2000个,融资总金额超80亿元。包括美国哈佛大学、香港城市大学等科学家,及腾讯、金芒投资领投,澜峰资本、恩然创投等也纷纷提前布局细胞外囊泡领域。


不过,当前,全球细胞外囊泡的临床转化,大多数进展至临床前或临床1期阶段。


而中国源头创新的“载药囊泡治疗肿瘤技术”已完成在中国市场的临床转化,陆续在湖北、湖南、河北、山东、安徽、深圳、天津7省市获批上市使用,成为当前全球细胞外囊泡研究和临床转化最靠前的全新肿瘤治疗技术。


风口浪尖上的载药囊泡治疗肿瘤技术


针对已明确疗效和安全性的重大疾病治疗技术,中国正在加快市场准入的审批速度。

日前,湖北省医保局和卫健委下发《关于部分新增和修订医疗服务价格项目有关问题的通知》,通过一批新增医疗服务项目的审批,其中,载药囊泡治疗肿瘤技术针对多癌种适应症也正式获批,可在更多适应症开展临床应用。


这也意味着,中国首创载药囊泡治疗肿瘤技术的应用市场和人群扩容,让更多患者获益。


兼具免疫治疗和生物化疗特性的新疗法?


载药囊泡治疗肿瘤技术(drug-loaded tumor microparticle immunotherapeutics,以下简称“DTMI技术”)是一种以细胞外囊泡(EVs)为基础的全新肿瘤生物免疫治疗生物技术平台。


它以直径介于100-1000纳米之间的天然生物来源的细胞外囊泡为基础,与递送的药物分子或生物活性物质结合,形成全新的药物递送和控释模式,形成具有多种抗肿瘤功能的载药囊泡,通过动员数量最为庞大的、具有人体天然屏障之称的中性粒细胞达到治疗肿瘤的目的,是一种兼具免疫治疗和生物化疗特性的全新肿瘤免疫疗法。


而此次获批的DTMI技术由湖北盛齐安生物科技股份有限公司(Soundny-bio,870592,NEEQ)自主研发首创,拥有全球专利体系。


据介绍,区别于其他免疫疗法,DTMI技术利用囊泡在细胞间信息传递的特性,通过生物物理学的作用机理,其更易于靶向杀伤导致肿瘤复发和转移的肿瘤干细胞,同时激活免疫,重塑肿瘤免疫微环境,具有低毒、高效的特点。


截至目前,盛齐安生物与全国60余家主流三甲医院开展临床合作,目前已上市适应症包括恶性胸腔积液和胆管癌,即将上市适应症包括肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、恶性腹腔积液等。


布局恶性胸腔积液治疗的蓝海市场


值得关注的是,在已上市使用的适应症上,恶性胸腔积液被率先应用,这一市场被业内视为蓝海市场。


这是因为,肺癌、乳腺癌、卵巢癌等众多实体瘤均可转移至胸膜腔,形成恶性胸腔积液。仅以肺癌为例,高达60%晚期肺癌患者会出现恶性胸腔积液,严重影响患者的生存周期及生活质量,然而临床却缺乏有效治疗手段。


恒州博智信息咨询对外公布的一份《胸腔积液治疗市场分析报告》中显示,近几年来,全球胸腔积液治疗市场发展迅速,其中,2018年全球收入接近42.3亿美元,2019年为44.82亿美元,市场平均增长率为5.91%,预计2020-2026年复合年增长率为6.60%。


但目前,国内恶性胸腔积液的治疗尚无通用化的金标准,现有治疗手段大都以对症和姑息治疗为主。


而DTMI技术前期得多项临床研究结果显示,它已表现出良好的有效性和安全性,对比传统恶性胸腔积液治疗约50%左右的缓解率,DTMI技术的缓解率高出30%左右。


目前在全球范围内,针对以DTMI技术为代表的细胞外囊泡对疾病的治疗,已有多项研究展开。有一组基于PubMed检索的EVs统计显示,自2010年起,全球关于EVs的学术成果年均呈几何倍数增长。


资本市场上,包括腾讯、IIIumina等国内外知名机构纷纷提前布局细胞外囊泡领域,后者已成投资机构热烈追逐的蓝海市场。值得关注的是,这些项目的临床转化大都发展到临床前和临床1期阶段,与盛齐安生物的研发进度存在较为明显的差异。

11年的漫长研发


36氪了解到,关于DTMI技术的研发,最早可回溯到2009年,盛齐安生物研发团队在当时就开展了载药囊泡在肿瘤治疗中的研究,通过将化疗药物包裹于肿瘤细胞所释放的囊泡,证明了载药囊泡能够高效杀伤肿瘤细胞,该工作于2012年发表在《Nature Communications》。


紧接着,团队又进一步证实载药囊泡优先杀伤耐药的肿瘤种子细胞,相关结果发表在《Cell Research》、《Biomaterials》等刊物。彼时,国际上针对细胞外囊泡的基础研究都比较少。


经过十余年的研究,该研发团队已先后阐明了囊泡与化疗药物、溶瘤病毒、生物大分子等有机结合,形成丰富的应用场景,并持续研究该技术对肿瘤细胞杀伤和作用机制,便于基础研究和临床专家不断优化临床治疗方案。


在技术未来的临床应用上,盛齐安生物总裁孟凡帆指出,该技术具有广谱的适应症,可以和化疗药物结合,也可以和病毒结合,也可以做疫苗相关研究,“它的适应症不光在肿瘤领域,我们将它定位为一个生物技术平台,具有广泛的应用场景”。


“医疗新技术模式”完成临床转化


值得一提的是,与一般经由NMPA获批上市的创新疗法不同,DTMI技术通过一种更“特殊”的“医疗新技术模式”完成了临床转化。


具体来说,医疗新技术模式为企业与医院签订医疗技术服务合同,由医院进行临床应用,符合当下和未来中国深化医药卫生体制改革的方向和趋势。


反映到公司的临床转化上,截至目前,该技术已获批在安徽、湖北、湖南、河北、天津、山东、深圳7省市上市使用,盛齐安生物也成为政策鼓励下的最早完成重大疾病攻关临床转化的医疗新技术公司之一。


据盛齐安生物董事、副总裁马刚介绍,在2019年下半年,该技术在安徽实现了首次收费,形成商业模式的闭环;随着该技术获得湖北省物价批件,并取得武汉协和医院的临床应用伦理批件,基于其庞大的患者数量,这也将是公司近期的销售重点。


36氪也了解到,盛齐安生物已于2017年2月在新三板挂牌。基于盛齐安生物所处的行业和拥有强科创属性,孟凡帆透露,目前已有很多机构和主办券商主动寻求合作,公司会考虑企业的发展节奏,在适当的时机启动科创板上市计划。

来源:顿雨婷

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